Жидкие лекарственные формы аптечного изготовления

метки: Изготовление, Лекарственный, Жидкий, Раствор, Технология, Приготовление, Особенность, Контроль

Жидкие лекарственные формы — системы с жидкой дисперсионной средой. В медицинской практике лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой применяют достаточно широко. Они составляют около 60% общего числа рецептов индивидуального изготовления (особенно в аптеках лечебно-профилактических учреждений).

В настоящее время отмечена тенденция возрастания числа рецептов, поступающих в аптеки, на изготовлении жидких лекарственных форм наружного применения.

Распространенность жидких лекарственных форм в медицинской практике объясняется тем, что они позволяют:

• регулировать биологическую доступность, скорость высвобождения и всасывания лекарственных веществ (быстрое высвобождение и всасывание обеспечивают растворы для инъекций, клизмы;
• пролонгированный эффект характерен для эмульсий, суспензий, растворов в вязких растворителях и др.;
• направленный транспорт может быть обеспечен, например, применением липосомальных или магнитоуправляемых жидкостей);

• усиливать фармакологический эффект некоторых веществ (растворы защищенных коллоидов, танин, экстракты);
• снижать сильнораздражающее действие ряда веществ (бромидов, йодидов, салицилатов, хлоралгидрата и др.), проявляемое в форме порошков;
• улучшать органолептические свойства препарата (вкус, цвет, запах), что особенно важно в педиатрии и гериатрической практике.

Кроме того, жидкие лекарственные формы способны обеспечить разнообразие способов введения (внутрь, наружно, в виде инстилляций, инъекций, ионофореза и др.); точность дозировки (особенно в случае применения истинных растворов); портативность некоторых видов упаковки (ампулы, флаконы для капель и др.); удобство применения.

Жидкие лекарственные формы могут обеспечить местное (локальное) действие лекарственных веществ, например, при назначении примочек, а также общее (резорбтивное или рефлекторное) действие на организм, например, растворы для инъекций, растворы ректального применения. Они могут быть направленного типа действия и с регулируемым высвобождением (липосомальные, магнитоуправляемые жидкости).

Однако следует отметить, что жидкие лекарственные формы, изготавливаемые в аптеке, имеют малые сроки хранения (2-3 суток).

Это связано с возможным нарушением различных видов стабильности (антимикробной, химической, физико-химической) особенно в водной среде. Потеря физико-химической (термодинамической) стабильности сопровождается процессами коагуляции (растворы защищенных коллоидов); седиментации (суспензии), коалесценции (эмульсии) и др. В водной среде более активно протекают процессы взаимодействия ингредиентов (особенно при термической стерилизации).

Технология лекарственных форм (2)

... клубки. В технологии их используют практически при изготовлении всех лекарственных форм, как основу. По функциональной роли в лекарственной форме различают следующие вспомогательные вещества: - формообразователи - носители лекарственных веществ в лекарственной форме (основы, дисперсионные ...

Так как жидкие лекарственные формы аптечного изготовления — недозированные лекарственные формы, большую опасность может представлять нарушение дозировки препарата при приеме (особенно суспензий и эмульсии), а также нарушение целостности стеклянной посуды.

Все эти и многие другие проблемы и заставляют нас с особенным вниманием относиться к изготовлению, хранению и отпуску жидких лекарственных форм.

1. Жидкие лекарственные формы. Общая характеристика. Дисперсионные среды

Как уже было сказано во введении, жидкие лекарственные формы — системы с жидкой дисперсионной средой. Там же была дана их общая характеристика, их преимущества перед другими лекарственными формами и существующие в настоящее время проблемы, связанные с их изготовлением, хранением и отпуском. В данной главе последует подробный рассказ о неотъемлемой составляющей жидких лекарственных формах — дисперсионной среде.

В качестве дисперсионных сред и сорастворителей в настоящее время используют: воду очищенную и для инъекций; спирт этиловый (этанол) разной концентрации; глицерин; масла жирные и минеральные; эфир; хлороформ; ПЭО-400; ДМСО; полиорганосилоксановые жидкости и другие, разрешенные к медицинскому применению.

При изготовлении гомеопатических лекарственных препаратов чаще используют воду очищенную, этанол разной концентрации, выраженной в процентах по массе, масла растительные. Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1980

Разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов при изготовлении различных лекарственных форм. Вязкие дисперсионные среды требуют нагревания, более интенсивного перемешивания, часто — предварительного измельчения лекарственных веществ. При изготовлении растворов в этаноле и других летучих средах нагревание, наоборот, нежелательно. Имеются особенности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и этанольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему, лекарственные препараты, изготовленные с использованием этих сред, контролируют по объему. Вязкие и летучие дисперсионные среды (кроме этанола) выписывают в прописи рецепта и дозируют по массе, лекарственные препараты, изготовленные с использованием этих сред, контролируют также по массе.

Дисперсионные среды классифицируют по происхождению, размеру молекул, степени гидрофильности, по назначению. Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

По происхождению дисперсионные среды классифицируют на две группы:

1) природные — неорганические (вода очищенная и для инъекций); органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные);

2) синтетические и полусинтетические — органические (димексид, ПЭО-400); элементорганические (полиорганосилоксановые жидкости).

По размеру (величине) молекул дисперсионные среды подразделяют также на 2 группы:

1) низкомолекулярные вещества (вода, глицерин, этанол);

2) высокомолекулярные вещества и олигомеры (полиэтиленоксиды и др.).

По степени гидрофильности различают дисперсионные среды:

1) гидрофильные (вода, глицерин);

Изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов ...

... изготовления мази необходимо учитывать: характер кристаллов лекарственных веществ; способность веществ растворяться в различных средах (воде, глицерине, димексиде, растительных и минеральных маслах, полиэтиленгликолях, этаноле, ... с упруговязкой дисперсионной средой. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести. ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Мазь - лекарственная форма для ...

2) липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, полиорганосилоксановые жидкости, эфир);

3) дифильные (этанол, димексид и др.).

По назначению различают:

1) собственно дисперсионные среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях, сложных микстурах);

2) растворители (в истинных растворах низко- и высокомолекулярных веществ);

3) экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов различной природы).

К дисперсионным средам предъявляют высокие требования, они должны:

• обладать растворяющей способностью или обеспечивать достижение оптимальной дисперсности;
• обеспечивать биологическую доступность лекарственных веществ;
• не подвергаться микробной контаминации;
• быть химически индифферентными, биологически безвредными;
• обладать оптимальными органолептическими свойствами;
• быть экономически выгодными.

К экстрагентам предъявляют дополнительные требования: высокая диффузионная способность; проницаемость через поры биологического материала и клеточные мембраны; десорбирующая способность; избирательная (селективная) растворяющая способность.

В настоящее время, к сожалению, универсальных дисперсионных сред и экстрагентов, которые отвечали бы всем перечисленным выше требованиям пока нет. Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

2. Классификация жидких лекарственных форм

Существует несколько различных типов классификации жидких лекарственных форм в зависимости от тех или иных признаков.

По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой выделяют следующие виды дисперсных систем:

1) растворы в различных растворителях — гомогенные системы с максимальным измельчением дисперсной фазы (ионная и молекулярная — 1-2 нм), связанной с растворителем за счет образования сольватных комплексов при отсутствии поверхности раздела между фазами — истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных веществ;

2) золи или коллоидные растворы (мицеллярная степень дробления).

Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

3) суспензии (взвеси) — микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры частиц не превышают 0,2-100 мкм. В фармацевтических суспензиях эти размеры находятся в пределах 30-50 мкм;

4) эмульсии — дисперсные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых или слаборастворимых друг в друге, фаза и среда — жидкости взаимно несмешивающиеся. Размеры капель жидкой фазы не превышают 20 мкм;

5) комбинированные системы — в этом случае технологический процесс сводится к растворению или пептизации, суспендированию или эмульгированию дисперсной фазы в дисперсионных средах разной вязкости. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 1 — М.: Медицина, 1991

Таблица 1

Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от типа дисперсной системы

Вид дисперсной системы	Дисперсная фаза	Размер частиц дисперсной фазы	Примеры
Истинные растворы низкомолекулярных веществ (НМВ)	Ионы, молекулы	1 нм	Растворы натрия хлорида, магния сульфата, глюкозы и т.п.
Истинные растворы высокомолекулярных веществ (ВМВ)	Макромолекулы, макроионы	1-100 нм	Растворы пепсина, желатина, Na-КМЦ и др.
Коллоидные растворы	Мицеллы	1-100 нм	Растворы колларгола, протаргола, повиаргола
Суспензии	Твердые частицы	0,5-50 мкм	Суспензии серы, цинка оксида и др.
Эмульсии	Частицы жидкости, не смешивающиеся с дисперсионной средой	1-150 мкм	Эмульсия касторового масла и т.п.
Комбинированные	Любые сочетания из приведенных выше	1 нм — 150 мкм	Водные извлечения, микстуры с настойками, экстрактами и др.

В зависимости от состава все жидкие лекарственные формы могут быть простыми, состоящими из одного компонента, например, масло подсолнечное, и сложными, состоящими из двух и более компонентов.

Сложные по составу жидкие лекарственные формы требуют строгого соблюдения порядка растворения и смешивания с учетом физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.

Учитывая физико-химическое состояние и свойства лекарственных веществ, дисперсность (размер частиц) и характер связи с дисперсионной средой, выделяют дисперсологическую классификацию.

В соответствии с этой классификацией жидкие лекарственные формы представляют собой свободные, всесторонне дисперсные физико-химические системы, в которых лекарственные вещества (дисперсная фаза) равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде. Однако понятие свободы относительно, так как все зависит от характера межмолекулярного и межфазового взаимодействия частиц дисперсной фазы и дисперсионной среды. Жидкие лекарственные формы могут быть: однофазными (не имеющими границы раздела фаз), т.е. гомогенными, двухфазными, а также имеющими большее число фаз (имеющими границу раздела фаз), т.е. гетерогенными (табл. 1).

Краснюк И.И. и др. Практикум по фармацевтической технологии: уч. для студ. — М.: «Академия», 2007

К гомогенным дисперсным системам относят истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных веществ. Лекарственные вещества в них раздроблены до молекул и (или) ионов, невидимых даже в ультрамикроскоп.

Гетерогенными дисперсными системами являются коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. В коллоидных растворах молекулы и ионы соединяются определенным образом в мицеллы, невидимые невооруженным глазом (ультрагетерогенные системы).

В суспензиях (взвесях) лекарственные вещества находятся в виде сравнительно крупных твердых частиц (микрогетерогенные системы).

Эмульсии представляют собой жидкости, в которых жидкие лекарственные вещества, несмешивающиеся с дисперсионной средой, раздроблены на мельчайшие капельки (микрогетерогенные системы).

Эмульсии устойчивы только в присутствии стабилизатора (эмульгатора).

Умение определять характер жидкой дисперсной системы, подлежащей изготовлению, позволяет провизору-технологу выбрать оптимальный способ получения, осуществить стадию фильтрования, правильно оценить качество и оформить препарат к отпуску.

Гомогенные системы получают путем растворения. Гетерогенные — методом диспергирования (предварительного измельчения) или конденсационным методом (физическая конденсация — смена растворителя; химическая — образование нового продукта с большим размером частиц в результате химического взаимодействия).

Истинные растворы фильтруют через любой разрешенный фильтрующий материал, коллоидные растворы — с использованием строго определенного фильтрующего материала с учетом свойств и размеров мицелл, суспензии не фильтруют.

Истинные растворы прозрачны, ультрогетерогенные — опалесцируют; гетерогенные системы — мутные. Для них необходима проверка скорости седиментации (осаждения), ресуспендируемости и других специфических показателей.

Классификация жидких лекарственных форм по пути и скорости введения также важна, так как путь введения обусловливает определенные профессиональные действия и технологические операции:

• проверку доз в энтерально вводимых препаратах жидких лекарственных форм, вводимых per os;
• клизмах, вводимых per rectum;

• строгий контроль отсутствия механических включений в глазных каплях, растворах для инъекций;
• необходимость стерилизации жидких лекарственных форм (вводимых в полости организма, не содержащие микроорганизмов: матку, мочевой пузырь и другие;
• лекарственных форм, вводимых с нарушением кожного покрова и слизистых оболочек;
• капель глазных;
• жидкостей, наносимых на раны и ожоговые поверхности и др.).

Классификация по возрастной категории пациентов предполагает учет провизором-технологом как в процессе разработки новых лекарственных форм и препаратов, так и при осуществлении технологического процесса анатомо-физиологических особенностей организма. При изготовлении и последующей стерилизации препаратов для новорожденных детей необходимы асептические условия. Микробиологическая чистота важна также при выпуске препаратов для гериатрических больных.

Для этих групп населения существуют особенности в назначении веществ различных фармакологических групп и проверке доз; в зависимости от возраста индивидуален подход к выбору состава, вспомогательных средств, вида жидкой лекарственной формы.

В зависимости от состава дисперсионной среды жидкие лекарственные формы классифицируют как водные; неводные, в том числе вязких и летучих дисперсионных средах (растворителях); комбинированные (различное сочетание дисперсионных сред).

Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

2.1 Растворы. Определение. Классификация

Фармацевтический раствор (Solutio) — жидкая гомогенная термодинамически устойчивая лекарственная форма переменного состава, полученная растворением одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Растворы, предназначенные для дозирования больным каплями, носят название капли (Guttae).

Вещества, составляющие раствор, называют его компонентами.

2.1.1 Способы обозначения концентрации раствора в прописи рецепта

Для обозначения концентрации в растворе используют объемную и массообъемную концентрации. Для их выражения используют четыре способа (таблица 2).

При раздельном выписывании компонентов прописи общий объем препарата определяют суммированием объемов всех жидкостей, выписанных в прописи рецепта. Если концентрацию обозначают другими указанными ранее способами, объем раствора указывают в прописи.

Если требуется установить объем жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по массе, или массу жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по объему, используют табличные значения плотности.

Таблица 2

Способ обозначения	Примеры
	Объемная концентрация	Массообъемная концентрация
В процентах	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2% — 200 ml MDS.	Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% — 200 ml MDS.
Раздельным перечислением лекарственного средства (вещества) и растворителя (дисперсионной среды)	Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml Aquae purificatae 196 ml MDS.	Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae purificatae ad 200 ml MDS.
С указанием растворителя (дисперсионной среды) до заданного объема	Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml Aquae purificatae ad 200 ml MDS.	Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae purificatae ad 200 ml MDS.
С указанием соотношения массы лекарственного средства (вещества) и объема изготавливаемого раствора	Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici ex 4 ml — 200 ml (seu 1:50 — 200 ml) MDS.	Rp.: Solutionis Natrii bromidi ex 4,0 — 200 ml (seu 1:50 — 200 ml) MDS.

2.1.2 Особенности технологии изготовления растворов в вязких и летучих растворителях

Общие технологические правила изготовления растворов. Растворы изготавливают сразу в сухом простерилизованном флаконе для отпуска. В первую очередь дозируют лекарственные средства (вещества), затем — растворитель. Последний дозируют по массе (исключение составляет этанол и его растворы, которые дозируют по объему).

Растворы изготавливают в концентрации по массе (исключение составляет разведение этанола — объемная концентрация, изготовление растворов в этаноле — массообъемная концентрация).

Фильтруют растворы только в крайнем случае. В случае необходимости фильтруют через сухой фильтрующий материал, который подбирают с учетом вязкости или летучести растворителя, соблюдая меры предосторожности (для снижения потерь, связанных с испарением или сорбцией на фильтрующем материале).

Различия в изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях. Нагревание как технологический прием повышения растворимости и ускорения процесса растворения при изготовлении растворов в летучих растворителях применяют только в крайнем случае, соблюдая меры предосторожности. Растворы, содержащие эфир, не нагревают, и изготовление проводят вдали от источников огня. Не нагревают жидкости, содержащие смеси эфира со спиртом. Растворы, содержащие хлороформ, нагревают только в случае необходимости и с соблюдением правил предосторожности. Растворы, содержащие летучие вещества, нагревают при температуре не более 40-45 ⁰ С. При использовании вязких растворителей (глицерин, масла) нагревание, как правило, применяют. Краснюк И.И. и др. Практикум по фармацевтической технологии: уч. для студ. — М.: «Академия», 2007

Растворы в вязких растворителях фильтруют через двойной слой марли, иногда в случае высокой вязкости раствора и если позволяют свойства лекарственных веществ, применяют воронку горячего фильтрования. Растворы в летучих растворителях при необходимости быстро фильтруют через сухой ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом.

Летучие растворители используют в основном в составе комплексных растворителей как сорастворители или фармакологически активные компоненты.

2.2 Стандартные растворы и их разбавление

Стандартные растворы — это водные растворы некоторых лекарственных веществ промышленного производства. Сюда относят:

Таблица 3

Химическое название	Концентрация, %	Условное название
Кислота хлористоводородная	24,8 — 25,2	—
Кислота хлористоводородная разведенная	8,2 — 8,4	—
Раствор аммиака	9,5 — 10,5	—
Кислота уксусная	не менее 98,0	—
Кислота уксусная разведенная	29,5 — 30,5	—
Раствор алюминия ацетата основного	7,6 — 9,2	Жидкость Бурова
Раствор калия ацетата	33,0 — 35,0	Жидкость калия ацетата или раствор жидкости калия ацетата
Раствор водорода перекиси концентрированный	27,5 — 30,1	Пергидроль
Раствор водорода перекиси разведенный	2,7 — 3,3	—
Раствор формальдегида	36,5 — 37,5	Формалин

Растворы кислоты хлористоводородной

Растворы кислоты хлористоводородной любой концентрации изготавливают из кислоты хлористоводородной разведенной (8,2-8,4%), принимая ее за единицу (100%).

Кислота хлористоводородная разведенная используется также для получения 10% (1:10) раствора в качестве внутриаптечной заготовки (концентрация кислоты при этом будет 0,82-0,84%).

Приказ №308 от 21.10.97 г «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках ЖЛФ»

Rp.: Acidi hydrochlorici diluti 4 ml

Pepsini 4,0Aquae purificatae 150 ml

Общий объем микстуры 154 мл. Во флакон для отпуска отмеривают 114 мл воды очищенной и 40 мл раствора кислоты хлористоводородной разведенной 1:10 (или 150 мл воды очищенной и 4 мл кислоты хлористоводородной разведенной 8,3%).

В подкисленной воде растворяют 4 г пепсина. Кислота хлористоводородная с концентрацией 24,8-25,2% отпускается только в тех случаях, когда в прописи рецепта имеется соответствующее указание. Без дополнительного указания кислота хлористоводородная с концентрацией 24,8-25,2% используется при изготовлении раствора 2 по прописи Демьяновича.

Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 6% -100 ml

(Раствор N 2 по Демьяновичу)

Объем раствора -100 мл. Во флакон для отпуска отмеривают 94 мл воды очищенной и 6 мл кислоты хлористоводородной 24,8-25,2%. При отсутствии кислоты хлористоводородной с концентрацией 24,8-25,2% можно использовать кислоту хлористоводородную разведенную с концентрацией 8,2-8,4%, которой следует взять в 3 раза больше. Во флакон для отпуска отмеривают 82 мл воды очищенной и 18 мл кислоты хлористоводородной разведенной. Приказ №308 от 21.10.97 г «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках ЖЛФ»

Растворы аммиака и кислоты уксусной

Растворы аммиака и кислоты уксусной изготавливают, исходя из фактического содержания лекарственного вещества в стандартном растворе. При расчетах используют формулу разведения:

V ₁ x C₁ V = , C

где: V -объем стандартного раствора, мл;

V ₁ -требуемый объем изготавливаемого раствора, мл;

С ₁ -требуемая концентрация раствора, %;

• С -концентрация стандартного раствора, %.

Растворы алюминия ацетата основного, калия ацетата, водорода перекиси, формальдегида. лекарственный раствор микстура суспензия

При выполнении расчетов для разведения этих стандартных растворов до требуемой концентрации учитывается, под каким (химическим или условным) названием выписан раствор в прописи рецепта. Если растворы этих веществ выписаны под химическим названием (табл.1), расчет проводят с учетом их фактического содержания в стандартном растворе, а если под условным названием, то при изготовлении стандартный раствор принимают за единицу (100%).

Для изготовления разведенных растворов формальдегида и водорода перекиси разрешается использовать формалин с содержанием формальдегида менее 36,5% и раствор пергидроля с содержанием водорода перекиси более 30%.

При расчетах разницу концентраций учитывают с помощью коэффициента пересчета (КП).

В аптеку поступил раствор с концентрацией формальдегида 34%. Приказ №308 от 21.10.97 г «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках ЖЛФ»

Rp.: Solutionis Formaldehydi 5% -200 ml

Раствор выписан под химическим названием. Количество миллилитров стандартного раствора формальдегида (Х), требуемое для разведения, рассчитывают по формуле с учетом его фактического (34%) содержания в растворе:

200 х 5 Х = 29,4 мл 34

Воды очищенной — 170,6 мл (220 — 29,4) мл

Rp.: Solutionis Formalini 5% — 200 ml

Раствор выписан под условным названием. При расчетах стандартный раствор принимают за единицу (100%).

Стандартного раствора формальдегида (36,5-37,5%) следует взять 10 мл и 190 мл воды очищенной. В случае использования раствора формальдегида 34% величина КП равна 1,08 (37:34).

Рассчитанное количество стандартного 34% раствора формальдегида умножают на 1,08 (10 х 1,08), т.е. следует взять 11 мл этого раствора и 189 мл воды очищенной. В аптеку поступил пергидроль с концентрацией водорода перекиси 40%.

Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 20% -100 ml

Раствор выписан под химическим названием. Количество граммов пергидроля 40% (Х), требуемое для разведения, вычисляют по формуле:

20 х 100 Х = 50 г 40

Отвешивают 50 г пергидроля 40% и добавляют воду очищенную до получения 100 мл раствора.

Rp.: Solutionis Pеrhydroli ex 20,0 -100 ml

Раствор выписан под условным названием. Для изготовления выписанного раствора следует взять 20 г стандартного раствора пергидроля и воды очищенной до 100 мл. При изготовлении из пергидроля 40% концентрации последнего следует взять меньше. Величина КП равна 0,75 (30:40), т.е. 15 г (20 х 0,75).

Отвешивают 15 г пергидроля 40% концентрации и добавляют воду очищенную до 100 мл. При дозировании пергидроля по объему необходимо сделать расчеты с учетом его плотности. Приказ №308 от 21.10.97 г «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках ЖЛФ»

При изготовлении внутриаптечной заготовки раствора водорода перекиси 3% следует добавлять стабилизатор натрия бензоат в количестве 0,05%.

Если в прописи рецепта концентрация раствора не указана, то отпускают растворы:

• кислоты хлористоводородной разведенной 8,3%
• водорода перекиси 3%
• кислоты уксусной 30%
• аммиака 10%
• формальдегида 37%

2.3 Концентрированные растворы. Особенности их изготовления

Концентрированные растворы лекарственных веществ (концентраты) изготавливают в массообъемной концентрации в асептических условиях на свежеполученной воде очищенной стерильной. Все вспомогательные материалы, а также посуда для изготовления и хранения концентрированных растворов должны быть предварительно простерилизованы.

Объем растворов может быть значительным с учетом потребности аптеки (от 500 мл и более).

От чистоты растворов и точности концентрации зависит в дальнейшем качество растворов препаратов, готовых к отпуску из аптеки. Концентрированные растворы веществ наркотических, психотропных, снотворных и списка А не изготавливают.

Концентрированные растворы готовят в асептическом блоке.

Особые требования предъявляют к воде очищенной. Применяется вода очищенная свежеполученная, стерильная, проверенная на отсутствие ионов хлора, кальция, сульфат-ионов, восстанавливающих веществ, солей аммония, углерода диоксида с pH 5-7. Воду очищенную стерилизуют термическим методом (насыщенным паром) при температуре 120±2 ⁰ С, время стерилизации зависит от стерилизуемого объема. Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1980

Учитывая, что концентрированные растворы изготавливают в концентрациях значительно более 3%, и изменение объема, возникающее при растворении вещества, не укладывается в норму допустимого отклонения, его следует учитывать при расчетах и изготовлении. Если концентрированный раствор изготавливают в мерной посуде, градуированной «на налив», изменение объема учитывается при дозировании автоматически. В случае отсутствия мерной посуды объем воды рассчитывают с учетом изменения объема (используя КУО).

Например, необходимо изготовить 500 мл 50% раствора глюкозы. Масса глюкозы безводной, необходимая для изготовления 500 мл раствора — 250 г; с учетом содержания кристаллизационной воды (10%):

• (250,0*100)/(100-10)=277,77 г;

объем воды:

500 — ?V КУО=500 мл — 277,77*0,69 мл/г=308,3 мл.

Норма отклонения ±1% (т.е. не более 5 мл).

Объем воды очищенной можно рассчитать, используя значение плотности раствора. Плотность 50% раствора глюкозы безводной — 1,186 г/мл.

Вначале рассчитывают массу 500 мл 50% раствора, она равна: 500*1,186=593 г; затем рассчитывают массу воды очищенной: 593-277,77=315,23 г; объем воды очищенной можно принять равным массе при плотности воды 1 г/мл. Некоторые расхождения в расчетах объема воды близки к норме допустимого отклонения. Концентрацию раствора после изготовления проверяют потенциометрически и при необходимости корректируют. Муравьев И.А. Технология лекарств. М.: Медицина, 1980

2.4 Расчеты при приготовлении растворов из стандартных и концентрированных жидкостей

В процессе приготовления растворов путем разведения концентратов следует проводить быстрые и безошибочные подсчеты необходимого количества исходного концентрата и растворителя, объединяемых в один раствор.

При подсчетах разведения концентратов, у которых концентрация обозначена в виде отношения количества растворимого вещества к количеству раствора, необходимое количество сухого вещества умножают на величину разведения, т.е. на вторую цифру концентрационного отношения.

Например, если необходимое количество сухого растворимого вещества равно 5 г, а концентрированный раствор имеет концентрацию 1 : 10, то необходимое количество раствора-концентрата будет равно: 5 х 10 = 50 (мл).

В случае если концентрация раствора-заготовки обозначена в виде приведенного к единице отношения растворенного вещества к растворителю (например, 1 + 3), то по аналогии с предыдущим случаем концентрированного раствора необходимо взять:

5 х (1 + 3) = 20 (мл).

Если концентрация раствора-полуфабриката выражена в процентах и равна, к примеру, 10 %, то при тех же условиях его нужно взять: 5 х 100 / 10 = 50 (мл).

В аптечной практике очень часто приходится определять необходимое количество запасного раствора по его концентрации (в процентах), количество приготовляемого раствора и его концентрации (в процентах), количество приготовляемого разведенного раствора и его концентрации (также в процентах).

К примеру, имеется Х%-й концентрированный раствор.

Для определения количества этого раствора, необходимого для получения А мл разведенного раствора с концентрацией Y % (обозначим его В), необходимо провести следующие расчеты. Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

Количество растворенного вещества в концентрированном растворе равно: Х х В / 100, а в полученном разведенном растворе — Y х А / 100. Так как обе величины равны, то соответственно:

Х х В / 100 = Y х А / 100.

Отсюда выражаем объем Х%-ного концентрированного раствора, необходимый для получения А мл Y%-ного разведенного раствора:

В = Y х А / Х (мл).

А необходимое для разбавления заготовки количество растворителя, следовательно, будет равно А — В (мл).

Иногда приходится готовить растворы заданной концентрации из двух растворов (один с большей, а другой с меньшей концентрацией).

Например, имеется два раствора с концентрациями Х и Y %. Для того чтобы определить, в каком соотношении должны быть смешаны эти растворы, чтобы получилось С мл раствора с концентрацией Z%, проводим расчеты. Обозначим необходимое количество Х-процентного раствора через D, тогда Y-%-ного раствора потребуется (С — D) мл. Учитывая предыдущие расчеты, получим:

Х х D + Y х (С — D) = Z х С.

Отсюда: D = С х (Z — Y) / (Х — Y) (мл).

Весьма удобным для разведения концентрированных растворов является применение так называемого правила смешения. Предположим, что из двух растворов с концентрациями Х и Y % нужно приготовить Z%-ный раствор. Определим, в каком соотношении нужно смешать исходные растворы. Пусть искомые величины равны: А (Х%-ный раствор) и В (Y%-ный раствор) мл. Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

Следовательно, количество приготовляемого Z%-ного раствора должно равняться: (А + В) мл.

Тогда: Х х А + Y х В = Z х (А + В),

или А / В = (Z — Y) / (Х — Z).

Приравнивая соответственные члены отношений, имеем:

А = Z — Y, В = Х — Z.

Пример 1

Вычислим, в каких соотношениях нужно смешать 35% и 15%-ные растворы, чтобы получить 20%-ный раствор.

Выполнив необходимые расчеты, получим, что нужно смешать 5 частей 35%-ного раствора и 15 частей 15%-ного раствора. В результате смешения получится 20 частей 20%-ного раствора.

Пример 2

Вычислим, в каких соотношениях нужно смешать воду, т.е. 0%-ный раствор, и 25%-ный раствор, чтобы получить 10%-ный раствор. После проведения расчетов получим, что нужно смешать 10 частей 25%-ного раствора и 15 частей воды. В итоге будет получено 25 частей 10%-ного раствора. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 1 — М.: Медицина, 1991

2.5 Технология изготовления микстур.

Микстуры на основе готовых концентрированных растворов. Их изготавливают в той же последовательности, что и другие растворы. Растворы для внутреннего применения, микстуры сложного состава относят к недозированным лекарственным формам, так как отпускают больному в общем объеме, а больной дозирует препарат самостоятельно. Проверяют по аналогии с растворами дозы лекарственных веществ списка А и Б.

На оборотной стороне паспорта письменного контроля выполняют расчеты общего объема микстуры, объемов концентрированных растворов; объема воды очищенной.

Изготовление. Концентрированные растворы отмеривают непосредственно во флакон для отпуска. Применение концентрированных растворов значительно ускоряет процесс изготовления препарата, так как исключаются стадии растворения и фильтрования. Применение концентрированных растворов обеспечивает стандартность изготовленного препарата. Другие жидкие лекарственные средства добавляют к водному раствору в такой последовательности:

• водные нелетучие и непахучие жидкости, смешивающиеся с водой (например, сироп сахарный);
• водные летучие жидкости;
• жидкости, содержащие этанол, в порядке возрастания его концентрации в жидкости.

Часто в состав микстур входит адонизид, содержащий в своем составе 18-20% раствор этанола, его добавляют после водных растворов, но перед галеновыми и новогаленовыми жидкостями с более высоким содержанием этанола;

• летучие и пахучие жидкости добавляют в последнюю очередь.

Следует учитывать, что в последних двух случаях (добавление жидкостей, содержащих этанол, других растворителей, летучих и пахучих неводных жидкостей) возможно образование микрогетерогенной системы из-за ухудшения растворимости веществ (при смене растворителя).

Для обеспечения более высокой дисперсности их добавляют в последнюю очередь в порядке возрастания концентрации этанола в добавляемой жидкости.

Флакон с готовым раствором укупоривают навинчивающейся пробкой с уплотняющей прокладкой, маркируют, снабжая основной этикеткой «Внутреннее» и предупредительными этикетками или надписями на основной «Сохранять в прохладном месте».

В случае отсутствия флакона из светозащитного стекла в виде исключения можно отпустить микстуру в бесцветном флаконе с предупредительной надписью (этикеткой) «Хранить в защищенном от света месте». Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 1 — М.: Медицина, 1991

Контроль качества. Изготовленная микстура по приведенной выше прописи представляет собой гомогенную систему (истинный раствор низкомолекулярных веществ), бесцветную прозрачную жидкость. Отклонение в объеме для данной микстуры не должно превышать ±1% (±2,1 мл).

Микстуры на основе готовых концентрированных растворов с добавлением твердых веществ. В аптечной практике имеют место случаи, когда приходится изготавливать микстуры с использованием концентрированных растворов и растворением твердых веществ, концентраты которых в аптеке не изготавливают (наркотические, снотворные вещества, анальгин, антипирин, новокаин, димедрол, эуфиллин и др.) или они временно отсутствуют (глюкоза, магния сульфат и др.).

Объем воды для растворения лекарственных веществ в этих случаях рассчитывают, вычитая из общего объема объемы всех жидкостей, выписанных в прописи рецепта, объемы используемых концентрированных растворов, а также величину изменения объема, возникающего при растворении лекарственных веществ (если это изменение не укладывается в норму допустимого отклонения).

Учитывая, что вещества списка А и наркотические выписывают в рецепте в массе, значительно меньшей 1,0 г, КУО для этих веществ нет.

Изготовление. В отмеренном объеме воды очищенной растворяют лекарственные вещества. Растворение магния сульфата следует проводить в воде очищенной до отмеривания концентрированных растворов, используя для ускорения процесса прием предварительного измельчения.

После растворения магния сульфата следует стадия фильтрования. Профильтровать можно через ватный фильтр, промытый водой очищенной.

Концентрированные растворы добавляют в последовательности, выписанной в прописи рецепта, если вещества входят в общий список. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 1 — М.: Медицина, 1991

Флакон укупоривают пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой, маркируют. Особенности оформления этикетки описаны ранее. При выборе флакона для отпуска следует учесть необходимость хранения препаратов, содержащих натрия бромид, в таре, предохраняющей от действия света. Флакон светозащитного стекла следует снабдить этикеткой «Микстура» с необходимыми предупредительными надписями.

Контроль качества. Микстура представляет собой гомогенную прозрачную, бесцветную жидкость. После изготовления оформляют лицевую сторону ППК.

3. Суспензии

3.1 Общая характеристика

Суспензия (suspensium) — жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензии состоят из дисперсионной среды (воды, растительных масел, глицерина и т.п.) и дисперсной фазы (частиц твердых лекарственных веществ, практически нерастворимых в данной жидкости).

От коллоидных растворов суспензии отличаются большими размерами взвешенных частиц (более 0,1 мкм).

Поперечник частиц дисперсной фазы в суспензии находится в пределах 0,1—100 мкм. В зависимости от величины частиц различают тонкие (0,1—1 мкм) и грубые (более 1 мкм) суспензии.

Суспензии образуются в случае, если вещество не растворяется в данной среде (например, магния окись, цинка окись нерастворимы в воде), вводится в количестве, превышающем предел его растворимости (например, гидрокортизон в концентрации выше 0,2%) или при взаимодействии веществ, растворимых порознь, но образующих нерастворимые соединения (например, при растворении бензилпенициллина раствором новокаина образуется нерастворимая новокаиновая соль бензилпенициллина).

Кроме того, суспензии могут возникать и при замене растворителя, т.е. жидкой среды (например, при разбавлении спиртовых растворов водой или наоборот).

Назначают суспензии для внутреннего и наружного употребления; реже — внутримышечно или в полости тела, т.е. в брюшную или грудную полости. Журнал «Фармация», октябрь 2007

В фармацевтической практике в форме суспензий чаще всего назначают вещества для внутреннего употребления — микстуры-суспензии. Взвешенные частицы часто являются компонентами примочек, микстур, составов для спринцеваний, полосканий, капель, линиментов и т.п. Пастообразные суспензии с вязкой дисперсионной средой (например, с вазелином) широко применяются в качестве мазей. Суспензия, введенная больному в виде инъекций, увеличивает период терапевтического действия лекарственного вещества. С точки зрения эффективности действия суспензии занимают промежуточное положение между растворами и тонкими порошками.

Для обеспечения более точной дозировки лекарственных веществ необходимо, чтобы суспензии при хранении были устойчивыми.

Однако выше показано, что характерной особенностью суспензий является их способность к седиментации, скорость которой во многом зависит от степени дисперсности частиц, а также от некоторых других факторов. Таким образом, стойкость суспензионной взвеси будет тем больше, чем меньше будет размер частиц, чем ближе будут значения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и чем больше будет величина вязкости дисперсионной среды. Журнал «Фармация», октябрь 2007

3.2 Отпуск суспензий

При отпуске флаконы с суспензиями снабжаются этикетками “Перед употреблением взбалтывать”. Некоторые суспензии для наружного и внутреннего применения выпускаются фармацевтической промышленностью в готовом виде. При этом концентрацию суспензии врач при выписке препарата может и не указать, за исключением тех случаев, когда суспензия выпускается в разных концентрациях. Следует помнить, что нельзя готовить и отпускать суспензии по прописям, включающим нерастворимые ядовитые вещества. Отпускать суспензии следует в свежеприготовленном виде во флаконах из бесцветного прозрачного стекла с тем, чтобы было легко визуально определить результаты взбалтывания. Исключение составляют лекарства, разлагающиеся на свету; их суспензии отпускают во флаконах из оранжевого стекла. Отпускная тара с суспензиями должна плотно закрываться пробкой, в противном случае при взбалтывании возможно просачивание лекарственного препарата наружу.

3.3 Контроль качества суспензий

Основным критерием контроля качества суспензий является степень дисперсности лекарственных веществ. Для характеристики степени дисперсности применяют следующие методы анализа: микроскопический, седиментометрический, метод фильтрации, нефелометрический (мутность слоя жидкости), метод центрифугирования, весовой, вискозиметрический и др. Журнал «Фармация», октябрь 2007

Заключение

Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) аптек составляют более 60% от общего числа всех лекарственных препаратов, приготовляемых в аптеках.

Широкое применение ЖЛФ обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами:

• благодаря применению определённых технологических приёмов (растворение, пептизация, суспендирование или эмульгирование) лекарственное вещество, находящееся в любом агрегатном состоянии, может быть доведено до оптимальной степени дисперсности частиц, растворено или равномерно распределено в растворителе, что имеет большое значение для оказания лечебного действия лекарственного вещества на организм и подтверждено биофармацевтическими исследованиями;
• жидкие лекарственные формы, отличаются большим разнообразием состава и способов применения;
• в составе ЖЛФ возможно снижение раздражающего действия некоторых лекарственных веществ (бромидов, йодидов и т.д.);
• данные лекарственные формы просты и удобны для применения;
• в ЖЛФ возможна маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ, что особенно важно в детской практике;
• при приёме внутрь они всасываются и действуют быстрее, чем твёрдые лекарственные формы (порошки, таблетки и др.), действие которых проявляется после растворения их в организме;
• мягчительное и обволакивающее действие ряда лекарственных веществ наиболее полно проявляется в виде жидких лекарств.

Таким образом, ЖЛФ широко распространенная сегодня лекарственная форма. Благодаря своим достоинствам жидкие лекарства и в будущем имеют большие перспективы при создании новых лекарственных препаратов.

Список литературы

[Электронный ресурс]//URL: https://inzhpro.ru/kursovaya/izgotovlenie-jidkih-lekarstvennyih-form/

1. Государственная фармакопея СССР 10-е изд. М.: Медицина, 1968

2. Государственная фармакопея СССР 11-е изд. Вып. 1. М.: Медицина, 1987

3. Государственная фармакопея СССР 11-е изд. Вып. 2. М.: Медицина, 1990

4. Муравьев И.А, Технология лекарств. М.: Медицина, 1980

5. Приказы и другая нормативная документация, регламентирующие вопросы технологии и анализа лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках.

6. Журналы «Фармация» за последние 2 года.

7. Краснюк И.И. и др. Технология лекарственных форм: учеб. для студентов ВУЗов — М.: «Академия», 2007

8. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Том 1 — М.: Медицина, 1991